（药品内包材）密封性测试

容器密封性 (CCIT –Container Closure Integrity Test)，顾名思义就是检查容器（内包材）的密封性（完整性，泄漏情况）。

ISO 8362 states that “The potency, purity, stability and safety of a medicinal product during its manufacture and storage can strongly be affected by the nature and performance of the primary packaging."

     初级包装（内包材相关）的自然属性和性能会直接影响到药品在其生产和储存过程中的药效，纯度，稳定性和安全性。

内包材选型，清洁和灭菌，都将直接或间接影响到容器密封性

      内包材的选型，是一个比较有趣也相对复杂的话题。除了关系到容器密封性，还关系到制剂生产设备的设计，产品的相容性，产品工艺转移以及申报等方面。我们在后面的时间再专门就这个话题来进行讨论，就不在这里细说了。而清洁灭菌，在无菌工艺相关的法规和指南中，对内包材的处理要求并不少见。

     21 CFR 211.94(C) states that "Drug product containers and closures shall be clean and, where indicated by the nature of thedrug, sterllized and processed to remove pyrogenic properties to assure that they are suitable for their intended use."

     内包材的清洁灭菌将直接或间接影响到容器密封性。西林瓶的处理通常包括清洗，灭菌。灭菌方式包括干热( depyrogenationoven/tunnel ）)，辐照( gamma iradiation ），环氧乙烷(EtO）以及蒸汽灭菌( autoclaving )。胶塞和铝盖灭菌通常选用蒸汽灭菌和辐照灭菌方式。

容器密封性测试方法测试阶段

    容器密封性测试分为物理的(Physical CCIT )和微生物测试 (Microbial CCIT )。测试方法包括常见的亚甲基蓝染色，真空衰减，激光，微生物侵入法等等。方法选择时，需考虑各种因素，如包装本身、包装内容物、密封组件的匹配、方法本身的特点、检出限等。

    就物理测试而言，最为常见的有亚甲基蓝染色。以及真空衰减法和激光测试。真空衰减相对来说适用性较广，对产品无损，可以测气漏和液漏，可以测试各种顶空条件的包装。而激光法多适用于高真空冻干西林瓶，充氢水针西林瓶等。

有关泄漏率的一些标准(UsP)

     USP 38-1207 states that"Considerable published research exists exploring rigid package leaks and their relationship to risk otaqueous solution leakage and/or microbial ingress. A key study seriles found orifice leaks of approximately 0.1 umin nomina)diameter (using micropipettes) placed in rigid packages demonstrate a small risk of aqueous liquid passage, while orifice leaksas small as approximately 0.3 umin nominal diameter first demonstrate some risk of microbial ingress by liquid challenge(2.3.For a summary of similar studies comparing risks of microbial ingress and liquid leakage to leak size and type, the reader mayrefer to reference 4."

Given this body of evidence, a maximum allowable leakage limit of less than 6 x10―6mbar · L/s(measured by helium massspectrometry in the vacuum mode) can be adopted for products in this category packaged in rigid container-closure systems.This leakage rate equates to the presence of an orifice of nominal diameter of between 0.1 and 0.3 um.At this leakage rate, theprobability of microbia ingress was determined to be <0.10(2). Selecting this conservative maximum allowable leakage limit wilhensure a low risk of microbial ingress and liquid leakage and can eliminate the need to perform additional microbial ingress orliquid challenge studies as a function of leak size.

    MLT-V100 型微泄漏无损密封测试仪依据《ASTM F2338-2013 包装泄漏的标准检测方法-真空衰减法》 标准研发。专业适用于各种空的/预充式注射器、水针及粉针瓶（玻璃/塑料）、灌装压盖瓶、其他硬质包装容器、电器元件等试样的无损正、负压的微泄漏测试。本产品采用先进的设计和严谨、科学的计算方法保证了其快速测试和高准确度及高稳定性。亦可满足用户的非标准（软件或测试夹具）定制。

《ASTM F2338-13 包装泄漏的标准检测方法-真空衰减法》

《USP1207美国药典标准 》

《药品GMP指南——无菌药品》11.1密封完整性测试

《中国药典》2020年版四部 微生物检查法

《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》

通过标准腔与测试腔的压力比对，来判定测试腔是否存在气体泄漏。

基准容器和被测容器都是确保密封不存在泄漏的，将试样放入被测容器后，由于试样的气体泄漏导致被测容器的压力变化，通过差压传感器检测到压力的变化量，再通过公式计算可推导出泄漏孔径和泄漏流量

 《ASTM F2338-09》